食欲素(始于食欲，成于睡眠，终于幸福，食欲素Orexin的医药价值)

下丘脑分泌的食欲素（Orexin）是食欲和睡眠调节的一个关键因子

一帮正经的研究人员在上班的时间不认真摸鱼，却围着小鼠喂巧克力?这群澳大利亚墨尔本大学的研究人员并没有在为产量过剩的巧克力寻找新兴市场。很显然，这些正经的科学家的研究目的必须比让小鼠开心更靠谱一些。事实上，他们的研究对象是一种被称为orexin（食欲素）多肽分子，由大脑分泌，在调节人（包括动物）的进食行为中起着关键作用。

尽管科学家不必操心厨子的事情，但事实上，肥胖已经成为现代世界威胁人类健康的重要因素。像英国那样盛产肥胖人群的国度，已经有28%的成年人跨入了这一群体之中。而不遑多让的大哥美国，根据他们在2017-2020年间进行的美国国家健康和营养检查调查，更是发现有41.2%的美国成年人属于肥胖人群。基因变异不可能解释这么短的时间内发生如此的巨变，所以环境所导致的内分泌改变在这个过程中应该发挥了某些不为人知的作用。这就是科学家们为什么盯上orexin食欲素的原因。

人脑中有 5万–8万 个产生orexin (食欲素) 的神经元，1主要位于前庭区和下丘脑外侧。它们在整个中枢神经系统中广泛投射，调节觉醒、进食和其他行为。2有两种类型的食欲素肽和两种类型的食欲素受体。两种类型的食欲素为：orexin-A 和orexin-B（也称为hypocretin-1 和hypocretin-2）。3它们是具有约 50% 序列同一性的兴奋性神经肽，经过相同的单个前体蛋白切割产生。这种前体蛋白被称为 prepro-orexin（或 preprohypocretin），是一种 130 个氨基酸的前原肽。Orexin-A 为33 元肽，具有两个分子内二硫键；orexin-B 是一种线性的 28 元肽（图1）。orexin 肽与两个 G 蛋白偶联的 orexin 受体 OX1 和 OX2 结合，orexin-A 与 OX1 和 OX2 以大致相等的亲和力结合，而 orexin-B 主要与 OX2 结合，在 OX1 上的效力低 5 倍。4

图1. Orexin-A 与 Orexin-B化学结构

与其它两个大名鼎鼎的控制饥饿感的多肽激素ghrelin（生长素释放肽，亦称饥饿素，图2）和蛋白激素leptin（瘦素）不同，食欲素是神经肽，只在大脑中起作用，而生长素释放肽（饥饿素）ghrelin和瘦素leptin则在全身循环。在生长素释放肽（饥饿素）刺激饥饿感而瘦素抑制饥饿感的情况下，食欲素的格局要宏大很多，并不仅仅局限在对食物的追求之中（显然它的命名有点格局过小）。有证据表明，食欲素会令人产生振奋的感觉，它会令人们关注周围有趣的东西，比如吃巧克力糖果，当然也会过犹不及地诱导某些人使用非法药物。处方药已经在利用食欲素的这种“唤醒作用”。现在，像墨尔本大学的这些研究人员正在寻求了解和利用orexin来影响人类的行为，不仅仅局限于对食物的热情。

图2. 人生长素释放肽（饥饿素）化学结构

自从1998年被发现之后，orexin多重角色的身份就很快得到了确认，而且它的两个亚种orexin-A和orexin-B的结构也得到了确认，在将它们混合注入大鼠的大脑之后，这些大鼠很快异军突起地变成了“吃货”。另一组来自加州The Scripps Research Institute的研究人员发现，orexin的主要分泌位置在下丘脑（hypothalamus），这被视作大脑的关键控制中心。因此orexin食欲素也被称作下丘脑泌素（hypocretin），这个名称暗示了orexin在刺激神经系统过程中的潜在角色，而不仅仅局限于单纯的食欲。研究人员发现，orexin的分泌能令人产生一种振奋的感觉，比如它可以促使小鼠寻求可卡因和阿片类药物以及美味的含糖食物。作为orexin-A和orexin-B的共同受体，OX1R在许多不同药物的药理学中发挥着关键“激励”作用，因此orexin被视作“许多行为的开关”。

科学家后来证明，orexin有助于调节人们的睡眠和觉醒周期，orexin 似乎可以促进清醒；与之相反的是，缺乏产生食欲素orexin的神经元可能是导致嗜睡症（narcolepsy）的原因之一。也就是说，那些总是在课堂上睡觉的学生仔，他们课堂嗜睡的原因或许是大脑中缺乏orenxin，很有可能并不是因为老师的讲述乏味，当然也有可能就是因为老师的讲述乏味。

据报道，缺乏食欲素基因的小鼠也表现出嗜睡症，5很显然，老师授课水平的嫌疑可以在这里完全排除。嗜睡症会导致白天过度嗜睡，无法在白天保持清醒，以及猝倒症（cataplexy），即对强烈的（通常是积极的）情绪而反应出的肌肉张力丧失。瑞士ETH的研究人员表示，突然麻痹或睡眠是人类缺乏orexin的显著症状。每 2000 人中就有超过一个人患有这种orexin缺乏症，他们可能因赢得比赛、被挠痒痒或吃巧克力产生了积极情绪，而被诱导“猝倒症“发作。例如，缺乏食欲素的狗在吃肉时可能会昏倒。这些与orexin相关的现象用更接地气的话来说，可能就是“orexin储备不足，而幸福来得太突然”。研究发现，嗜睡症患者身上通常会产生一些遗传异常，这些遗传异常会导致免疫系统攻击并杀死关键的产生orexin的神经元。因此，嗜睡症患者缺乏orexin可能是自身免疫性疾病的结果。6

Orexin分泌不足导致嗜睡，但反其道而行之，orexin也可能因为它与睡眠之间的这层关系而对失眠症患者产生积极的干预。事实上，FDA已经针对失眠症批准了三款orexin拮抗剂：suvorexant（商品名：Belsomra®）、daridorexant（商品名：Quiviviq®）和lemborexant（商品名：Dayvigo®）（图3）。这三种药物都是以orexin拮抗剂的身份面世的，例如suvorexant (Belsomra®) 就是利用了orexin受体靶标，它通过阻断两种食欲素受体起作用。7相对于传统的失眠药物，orexin拮抗剂似乎能产生更低的药物依赖性，因此得到了药物开发商的格外青睐，实现“谨以此药送给那些闹心的小崔们，愿他们服完此药，一觉不醒”的良好药效。

2016 年，德克萨斯大学健康科学中心注册了一项针对可卡因依赖者使用 suvorexant 的临床试验。他们计划测量提示反应、焦虑和压力。8最新的关于suvorexant的临床试验是关于orexin双拮抗对于改善阿片类药物使用者睡眠障碍和戒毒的机制的研究。该项目旨在测试双重 orexin-A/B 受体拮抗剂 suvorexant 对睡眠效率和阿片类药物戒断的影响的神经行为机制，以及这些结果是否相互独立。这将是第一项调查 suvorexant 是否能改善阿片类药物戒断和睡眠效率的研究；以及改善睡眠是是否积极影响阿片类药物戒断结果。180 名刚完成戒毒的阿片类药物使用障碍 (OUD) 参与者将完成这项意向性治疗研究。9

图3. FDA批准的失眠症药物化学结构

高水平的orexin-A似乎与人的幸福相关，而低水平可能导致陷入悲伤。10这一发现表明，提高食欲素 A 的水平可以提升人类的情绪，因此或许在治疗嗜睡症的同时也顺手解决掉抑郁症给人们带来的困扰（觉好了，人支棱起来了，抑郁症可能也就应该缓解一部分了，再加上orexin对人产生的振奋作用，即可实现“人生如此自可乐，岂必局促为疾鞿”的疗效）。神通广大的orexin在控制人类行为的领域，应该拥有广大的利用空间。

参考文献（上下滑动查看更多）

[1] Scammell, T. E. et al. Orexin Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2011, 51, 243–266.

[2] Davis, J. F. et al. 24. Orexigenic Hypothalamic Peptides Behavior and Feeding - 24.5 Orexin. In Preedy VR, Watson RR, Martin CR (eds.). Handbook of Behavior, Food and Nutrition. Springer. 2011, pp. 361–362.

[3] Inutsuka, A. et al. The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions. Front Endocrinol (Lausanne). 2013, 4, 18.

[4] Langmead, C. J. et al. Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. British Journal of Pharmacology. 2004, 141, 340–346.

[5] Chemelli, R. M. et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell. 1999, 98, 437–451.

[6] "Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 03, 05, 2009.

[7] ”BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra.

[8] "Role of the Orexin Receptor System in Stress, Sleep and Cocaine Use (NCT02785406)". ClinicalTrials.gov.

[9] Dual-Orexin Antagonism as a Mechanism for Improving Sleep and Drug Abstinence in Opioid Use Disorder (NCT04262193). ClinicalTrials.gov. Retrieved on 09, 11, 2022.

[10] Blouin, A. M. et al. Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction. Nature Communications. 2013, 4, 1547.

General: Extance, A. The brain chemicals that control what we enjoy. Chemistry World. Retrieved on 09. 11. 2022.